Plusieurs maladies neurodégénératives ont en commun l’agrégation pathologique d’une protéine endogène sous la forme de fibrilles. Cette structure générique riche en feuillets β-plissés (dite amyloïde) peut être produite par le peptide β-amyloïde (Aβ, dans la maladie d’Alzheimer), mais aussi par la protéine α-synucléine (α-Syn, dans la maladie de Parkinson), ou la protéine Tau (dans la démence fronto-temporale). In vitro, la structure moléculaire des fibrilles est étudiée par RMN du solide et diffraction aux rayons X. In vivo, des traceurs TEP sont en développement pour chaque protéine. Dans le cas le plus favorable du peptide Aβ, la TEP fournit actuellement une réponse binaire et non quantitative (présence d’agrégats ou non). En IRM la détection directe des agrégats par des agents ciblés est peu sensible, et l’IRM structurale documente l’atrophie à un stade tardif. Il subsiste donc un besoin essentiel concernant la détection précoce d’agrégats fibrillaires par une méthode simple et non irradiante, de manière à pouvoir cribler largement des populations à risque.
Dans ce projet de thèse, nous proposons de développer une nouvelle méthode d’imagerie in vivo des fibrilles en adoptant une approche « micro/macro ». L’étape essentielle de ce projet consiste à étudier, sur des fantômes dédiés, le lien entre le signal capté à une échelle macroscopique et la microstructure fibrillaire sous-jacente. L’idée fondamentale étant d’identifier les effets des agrégats fibrillaires sur le signal IRM afin d’adapter la technique d’imagerie. Le but final est de vérifier que le lien « micro/macro » identifié sur fantôme persiste en condition in vivo (rats injectés de manière intra-cérébrale avec des fibrilles et souris transgéniques développant spontanément des agrégats). Les techniques utilisées reposent sur la diffusion des ondes de cisaillement dans des milieux quasi-fractals et où les hétérogénéités du milieu provoquent des réflexions multiples des ondes. Les développements qui seront réalisés dans cette thèse s’appuieront, pour part, sur les techniques de contrôle optimal de la dynamique des spins, qui permettent dans des conditions expérimentales fixées, d’atteindre les limites physiques pour un critère donné (e.g contraste ou rapport signal/bruit).
Profil du candidat :
Le candidat recherché doit être intéressé par la recherche transdisciplinaire (physique, biomécanique, biologie et domaine médical). Une personne ayant déjà travaillé dans le monde de l’imagerie médicale et en particulier en méthodologie IRM serait privilégiée. Il est indispensable de comprendre que le sujet comporte entre autre des étapes de réalisation, de conception et de fabrications de dispositifs radiofréquences et mécanique, pour l’optimisation des acquisitions des séquences élastographiques. L’acquisition d’image ne s’effectuera peut –être que dans un deuxième temps et après avoir réussi à effectuer une étude de faisabilité sur échantillon. Le sujet de thèse est à risque. Le candidat recherché doit donc faire preuve d’autonomie et d’initiative.
Références :
• Lambert SA, et al. Bridging Three Orders of Magnitude: Multiple Scattered Waves Sense Fractal Microscopic Structures via Dispersion. Phys Rev Lett. 2015 Aug 28;115(9):094301.
• Jugé L, et al. Microvasculature alters the dispersion properties of shear waves – a multi-frequency MR elastography study. NMR Biomed. 2015;28(12):1763-1771.
• Verdurand M, et al. Differential effects of amyloid-beta 1-40 and 1-42 peptides on 5-HT1A serotonin receptors in rat brain. Neurobiol Aging. 2016 Apr;40:11-21.
• Levigoureux E, et al. Binding of the PET radiotracer [¹⁸F]BF227 does not reflect the presence of alpha-synuclein aggregates in transgenic mice. Curr Alzheimer Res. 2014;11(10):955-60.
• D. Martel, et al. Localized 2D COSY sequences: Method and experimental evaluation for a whole metabolite quantification approach. J Magn Reson. 2015 Nov;260:98-108.
Contact (date limite 15 Mai/ Entretien à prévoir dans la deuxième quinzaine de Mai):
Simon Lambert, MCU ; laboratoire CREATIS (www.creatis.insa-lyon.fr) – équipe IRM & optique.
E-mail : simon.lambert@creatis.insa-lyon.fr / Tél. 04 72 43 35 89