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Actuellement, l’examen de référence permettant de caractériser une tumeur est la biopsie. Cependant, cet examen est invasif, local ainsi qu’une source de stress pour le patient tant dans l’examen en lui-même que dans le temps d’attente des résultats. Il y a donc un besoin de développer de nouvelles techniques de caractérisation non-invasive, globale et rapide du cancer afin de déterminer à la fois la nature d’une tumeur et le type de cancer. Les tumeurs présentent des différences dans leur microstructure tissulaire avec les tissus sains et entre elles : différences de propriétés mécaniques à l’échelle cellulaire, différences morphologiques (présence d’acini…), et structurelles (répartition plus compacte et désordonnée des cellules). Des biomarqueurs de la microstructure tissulaire peuvent être évalués par des techniques ultrasonore et optique : la spectroscopie ultrasonore et la réflectance diffuse optique.
La spectroscopie ultrasonore permet de remonter à des informations sur la microstructure tissulaire, par l’étude fréquentielle du coefficient de rétrodiffusion ultrasonore. Des paramètres quantitatifs ultrasonores sont évalués soit directement à partir de ce coefficient de rétrodiffusion soit par une approche inverse permettant d’estimer des paramètres des diffuseurs. Il n’est cependant pas toujours évident de relier les paramètres des diffuseurs à des structures tissulaires. On a pu montrer dans une étude précédente que l’utilisation d’un modèle de diffusion ultrasonore adapté pour les milieux concentrés (les modèles classiques n’étant valide que dans le cas de milieux dilués) à une fréquence d’excitation ultrasonore autour de 30 MHz permettait de remonter à des paramètres des diffuseurs proches de structures cellulaires pour deux types de tissus ex vivo [1]. Les méthodes utilisant la réflectance diffuse optique permettent de mesurer de nombreux paramètres liés à la géométrie des diffuseurs. La spectroscopie de diffusion optique est notamment connue pour être sensible à la morphologie cellulaire [2]. Ces paramètres morphologiques permettent de remonter à des biomarqueurs pathologiques, notamment dans les applications oncologiques. Récemment des travaux utilisant des mesures polarimétriques de la réflectance diffuse ont montré la possibilité de remonter à des indices d’asphéricité des cellules diffusantes [3].
L’objectif de cette thèse est de démontrer que des biomarqueurs de la microstructure tissulaire, évalués par ultrasons et par optique, portent des informations sur la nature d’une tumeur et son type, ainsi que d’évaluer la complémentarité des paramètres obtenus par ces deux techniques pour la caractérisation de tumeurs. Pour cela, un dispositif expérimental de spectroscopie ultrasonore pour une large bande de fréquence d’excitation (par exemple de quelques MHz à 40 MHz) sera mis en place. Il permettra de remonter à des paramètres des diffuseurs à plusieurs échelles. De nouveaux modèles de diffusion permettant de remonter à deux types de diffuseurs (cellules cancéreuses et cellules saines) seront également développés en partant de la base de modèles de diffusion ultrasonore adaptés pour les milieux concentrés. Le dispositif expérimental ultrasonore sera couplé à un système permettant de remonter aux paramètres des diffuseurs par diffusion optique. Les méthodes de spectroscopie et de polarisation seront explorées dans une approches de validation et d’exploration des complémentarités des biomarqueurs. Des mesures de biomarqueurs ultrasonores et optiques seront réalisées dans un premier temps sur des biofantômes 3D (sphéroïdes) de chondromes et sur des biofantômes de cellules centrifugées pour évaluer les paramètres des diffuseurs de ces différentes tumeurs (comparés aux paramètres estimés de l’histologie) et l’impact des interactions entre cellules et de la présence de matrice extracellulaire sur la diffusion ultrasonore. Dans un second temps, des mesures seront réalisées sur des tumeurs de rat (induite sur l’os) afin de reproduire l’hétérogénéité intrinsèque à la tumeur (présence de lobules). Les mesures sur biofantômes et tumeurs seront réalisés en collaboration avec Aurélie Dutour au centre Léon Bérard.
Ce sujet de thèse est original car il propose de remonter à des paramètres des diffuseurs obtenus par deux techniques d’imagerie : une technique d’imagerie ultrasonore et une technique d’imagerie optique ; et ce pour une application de caractérisation du cancer. Les deux techniques permettent de remonter à des paramètres des diffuseurs par des approches similaires : mesure de la diffusion ultrasonore ou optique, utilisation de modèles de diffusion théorique et estimation de paramètres des diffuseurs par problème inverse. Concernant la spectroscopie ultrasonore, la méthodologie proposée est originale par rapport à la littérature de par l’utilisation d’une large bande de fréquences de quelques mégahertz à quelques dizaines de mégahertz pour remonter à des paramètres des diffuseurs à plusieurs échelles ainsi que par l’utilisation d’un modèle de diffusion adapté pour les milieux concentrés. La spectroscopie ultrasonore a permis de différentier des tissus cancéreux de tissus sains [4] ainsi que de différentier une tumeur bénigne d’une tumeur maline [5] par des approches directes ou inverse avec des modèles classiques. L’utilisation d’une bande de fréquence plus adaptée et de modèles de diffusion plus élaborés devraient permettre de différentier des tumeurs malignes en elles. Les hétérogénéités tissulaires, à l’échelle des structures cellulaires, provoques à la fois des ruptures d’impédances optique et acoustique à l’origine des contrastes de la spectroscopie ultrasonore et de diffusion optique. Toutefois les mécanismes d’interaction des ondes optiques et acoustiques avec ces hétérogénéités sont différents. Cette co-localisation de l’origine des contrastes et leurs explorations pas des mécanismes différents permettent d’envisager des approches parallèles. Ceci permettra d’une part une validation des méthodes exploratoires ultrasonores proposées par les approches optiques plus traditionnels, et d’autre part l’exploration des complémentarités éventuelles des techniques dans une approche d’imagerie multimodale.
[1] Muleki-Seya P, Guillermin R, Guglielmi J, Chen J, Pourcher T, Konofagou E, et al. High-Frequency Quantitative Ultrasound Spectroscopy of Excised Canine Livers and Mouse Tumors Using the Structure Factor Model. IEEE Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics, and Frequency Control 2016;63:1335–50.
[2] Sokolov K, Drezek R, Gossage K, Richards-Kortum R. Reflectance spectroscopy with polarized light: is it sensitive to cellular and nuclear morphology. Opt Express, OE 1999;5:302–17.
[3] Chen Y, Zeng N, Chen S, Zhan D, He Y, Ma H. Study on morphological analysis of suspended particles using single angle polarization scattering measurements. Journal of Quantitative Spectroscopy and Radiative Transfer 2019;224:556–65.
[4] Feleppa EJ, Liu T, Kalisz A, Shao MC, Fleshner N, Reuter V, et al. Ultrasonic spectral-parameter imaging of the prostate. International Journal of Imaging Systems and Technology 1997;8:11–25.
[5] Oelze ML, O’Brien WD, Blue JP, Zachary JF. Differentiation and characterization of rat mammary fibroadenomas and 4T1 mouse carcinomas using quantitative ultrasound imaging. IEEE Transactions on Medical Imaging 2004;23:764–71.
Composition de l'équipe d’encadrement :
- Pauline MULEKI SEYA, équipe imagerie ultrasonore à CREATIS
- Bruno MONTCEL, équipe RMN et optique à CREATIS
- Hervé LIEBGOTT, équipe imagerie ultrasonore à CREATIS
Financement de la thèse :
Labex PRIMES
Déroulement de la thèse et profil du candidat recherché:
Cette thèse sera réalisée au laboratoire Créatis dans l’équipe Imagerie Ultrasonore (Université Lyon 1, Villeurbanne).
Le candidat aura idéalement une formation d'ingénieur, ou équivalent, avec spécialisation en imagerie biomédicale et/ou ultrasons. Le candidat devra être autonome, présenter un fort intérêt pour l’expérimentation et avoir des connaissances en programmation Matlab. Des expériences ou compétences dans le domaine médical seront appréciées.
Candidature :
Envoyer un CV et une lettre de motivation avec 2 références à pauline.muleki@creatis.insa-lyon.fr avant le 17/04/2020.
Des auditions seront ensuite organisées avant le 7/05/2020.