Phénotypage radiologique des patients présentant un syndrome d’hypertrophie associé à une mutation de PIK3CA et développement d’outils permettant l’évaluation semi-automatisée de la charge lésionnelle sous traitement

Résumé:

Les syndromes d'hypercroissance liés au gène PIK3CA (PROS) présentent des hypertrophies tissulaires et des malformations vasculaires de nature variée atteignant des segments corporels plus ou moins étendus. Ainsi, des patients diagnostiqués pour des pathologies différentes appartiennent au spectre PROS. En 2019, un traitement ciblant spécifiquement l’hyperactivation induite par la mutation du gène PIK3CA, l’alpelisib, a été proposé avec succès chez 19 patients PROS. Cependant, du fait de la nature et de la localisation variables des lésions, souvent mal délimitées chez ces patients, il n’est pas possible avec les outils actuels de réaliser aisément des volumétries lésionnelles précises et reproductibles afin de monitorer l’efficacité de ce traitement pour permettre leur prise en charge personnalisée.

La première partie du travail de thèse a consisté à i) caractériser les lésions présentent chez six modèles murins (n = 207) exprimant une forme hyperactive du gène PIK3CA chacun dans un tissu spécifique, ii) segmenter les lésions présentes dans 86 IRM 3D de patients PROS et iii) évaluer l’effet d’un ou plusieurs traitements sur ces lésions. Ce travail a permis de valider l’utilisation des modèles pré-cliniques, d’obtenir une description des lésions élémentaires devant faire évoquer le diagnostic chez les patients et de confirmer l’efficacité de l’alpelisib avec une cinétique d’action différente selon la nature des lésions développées chez les patients.

Dans un second temps, nous avons exploré différentes stratégies de segmentation non supervisées visant à obtenir des masques de pré-segmentation des lésions vasculaires à flux lent afin de réduire le temps nécessaire à leur délimitation. En effet, ces malformations conditionnent le pronostic des patients du fait du risque infectieux (malformation lymphatique) et d’insuffisance cardiaque et d’hémorragie (malformation veineuse) qu’elles entrainent. Tout d’abord, une approche par clustering basée sur les pics de densité a été proposée et évaluée sur les IRM corps entier de souris présentant des malformations veineuses. Compte tenu de la haute dimension des données IRM volumiques, cette approche fait face à des limites computationnelles (mémoire et temps de calcul) lorsque le volume entier est considéré compromettant son utilisation pour générer directement une carte de pré-segmentation des lésions. Afin de réduire la dimensionnalité des données, cette stratégie de clustering a été adaptée à un partitionnement en patchs des données volumiques, et exploité afin d’isoler les régions d’intérêt sur la base de leur intensité.

Puis, nous avons entrainé des modèles de type auto-encodeur à reconstruire les patchs dans l’objectif d’obtenir une représentation structurée permettant de distinguer les patchs sains de ceux contenant des lésions par un partitionnement de leurs projections au sein de l’espace latent (extraction non supervisée de descripteurs). Malgré l’intégration des résultats obtenus dans les 3 dimensions de l’espace, cette approche conduisait à une segmentation trop grossière pour permettre une quantification.

Nous avons comparé différents modèles génératifs non supervisés entrainés à générer des IRM corps entier de souris saines. Lors de la phase d’inférence, il est alors possible de produire des pré-segmentations des lésions par comparaison de l’image originale pathologique avec l’image saine synthétique générée par le modèle (erreur de reconstruction). Les performances de trois types de modèle (auto-encodeur, réseau de neurones adversaires et modèle de diffusion) ont été comparées en termes de coefficient de DICE, de sensibilité et de précision.

Des reconstructions réalistes de tissus sains peuvent être produites par les modèles génératifs proposés, conduisant à des masques de pré-segmentation des lésions plus précis que ceux obtenus par seuillage.

Enfin, une base de données des IRM des patients PROS a été structurée dans le cadre du RHU COSY qui a motivé ces travaux.

Mots-clés: Syndrome d’hypercroissance, PIK3CA, PROS, Malformation vasculaire, Hypertrophie tissulaire, Imagerie par résonance magnétique, Segmentation, Clustering, Apprentissage profond, Réseaux de neurones convolutionnels, U-Net, Auto-encodeur, Réseaux de neurones adversaires, Approches génératives.

Jury: